抗体偶联药物_PDF下载[77MB-百度云]劳伦斯

本书特色

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抗体偶联药物由靶向特异抗原的单克隆抗体与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成。《抗体偶联药物》针对抗体偶联药物这一新型的癌症治疗手段，围绕包括其特定靶点和抗体选择、与小分子药物偶联方式等药物设计原理、工艺方法的开发和放大，以及药物质量控制技术部分进行系统总结性论述。《抗体偶联药物》首先综合叙述了抗体偶联药物的概况和研究进展，并针对抗体偶联药物研发中的关键技术环节，由在相应领域有多年经验的专家分章节予以论述。

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内容简介

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《抗体偶联药物》可供大专院校师生教学使用，也可供从事肿瘤治疗基础研究、药物研发与质量控制等领域的专业人员，以及药品监管机构从业者参考使用。

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《新生物学丛书》丛书序前言第1章抗体偶联药物研发进展摘要1 引言2 抗体偶联药物的构成2.1 抗体偶联药物的定义2.2 抗体偶联药物识别的靶点/抗原2.3 细胞毒素药物和连接子2.4 抗体的选择3 目前抗体偶联药物的临床研究结果3.1 维布妥昔单抗(brentuximab vedotin/adcetris?)临床概况3.2 曲妥珠-美坦新衍生物(t-dm1)临床概况3.3 cmc-544 (inotuzumab ozogamicin)临床概况3.4 早期临床试验中的其他抗体偶联药物4 挑战与前景致谢参考文献第2章抗体偶联药物靶标选择：关键因素摘要1 引言2 靶标选择的关键因素2.1 特异性2.2 表达水平2.3 内化2.4 靶标的异质性2.5 可及性3 在靶标选择中需考虑的相关因素3.1 鉴别合适的病患群3.2 靶抗原调节4 实例分析：前列腺特异性膜抗原4.1 特异性4.2 表达水平4.3 内化4.4 异质性4.5 可及性4.6 鉴定合适的病患群4.7 靶标的表达是否可调5 结论参考文献第3章抗体偶联药物中抗体的选择：内化和细胞内定位摘要1 引言2 材料2.1 流式细胞术检测内化所需试剂2.2 细胞内定位检测所需试剂3 方法3.1 流式细胞术检测内化3.2 细胞内定位检测4 注意事项参考文献第4章抗体偶联药物的负载摘要1 引言2 美登素类化合物3 澳瑞他汀类4 卡奇霉素5 毒伞肽参考文献第5章抗体偶联药物的连接子技术摘要1 引言2 化学不稳定的连接子2.1 酸不稳定的连接子(腙类)2.2 二硫化物连接子3 酶催化裂解的连接子3.1 肽连接子3.2 β-葡糖苷酸连接子4 不可裂解的连接子5 偶联考量事项6 结论参考文献第6章药物-接头稳定性的体内水平检测摘要1 引言2 材料2.1 活体动物阶段2.2 elisa分析2.3 tfc-ms/ms分析3 方法3.1 pk研究3.2 elisa：偶联抗体和总抗体3.3 tfc-ms/ms游离药物的分析3.4 pk分析4 注意事项致谢参考文献第7章抗体偶联药物的药代动力学和adme表征摘要1 引言2 adc的药代动力学3 adc pk鉴定的分析物选择和关键参数3.1 清除3.2 分布容积4 adc优化与开发中pk的应用5 adc pk解释6 adc adme鉴定6.1 adc连接子在血浆中的稳定性6.2 adc组织分布6.3 adc分解代谢/代谢和消除6.4 体外ddi评估7 结论致谢参考文献第8章生物制药环境下细胞毒性化合物的安全操作摘要1 引言2 adc的工艺3 adc的有效负载–细胞毒性药物4 操作人员的职业暴露风险5 风险降低措施5.1 暴露控制5.2 工作环境的监控5.3 个人的保护装备5.4 泄露5.5 废弃物管理6 结论致谢参考文献第9章针对肿瘤靶向的细胞毒性药物与抗体铰链区巯基之间基于马来酰亚胺的小试、中试规模偶联摘要1 引言2 材料2.1 实验室供应和设备2.2 试剂3 方法3.1 利用马来酰亚胺 peg作为替代药物的模拟偶联3.2 小试(5 mg)规模的adc制备3.3 150 mg规模的adc制备3.4 hic测定药物抗体偶联比(dar)3.5 聚体的se-hplc分析3.6 dar的lc-ms测定4 注释参考文献第10章通过赖氨酸的偶联方法摘要1 引言2 材料3 方法3.1 一步法偶联3.2 采用o-琥珀酰亚胺试剂的进行两步法偶联3.3 采用亚氨基硫烷试剂进行两步法偶联4 注释参考文献第11章基于巯基反应性连接子的位点特异性偶联：改造thiomab摘要1 引言2 材料2.1 位点特异性突变2.2 thiomab2.3 偶联2.4 疏水相互作用色谱(hic)和质谱(lc-ms)分析2.5 细胞表面结合2.6 体外活性3 方法3.1 定点突变3.2 在hek293细胞中的小量thiomab生产3.3 与含反应性巯基连接子的偶联3.4 定量3.5 改造adc的细胞表面结合3.6 改造adc的体外活性4 注意事项参考文献第12章抗体的细菌谷氨酰胺转胺酶修饰摘要1 引言2 材料2.1 抗体和底物2.2 去糖基化2.3 酶偶联2.4 抗体重链突变2.5 质谱分析3 方法3.1 igg1的去糖基化3.2 btgase催化偶联3.3 定点突变以及去糖基化igg1的制备3.4 质谱在反应质控中的运用4 注意事项致谢参考文献第13章抗体偶联药物的制剂处方研发摘要1 引言2 adc质量属性的工艺过程考量3 adc制剂处方开发的考虑因素3.1 物理稳定性3.2 化学稳定性4 稳定性指示方法4.1 药物抗体偶联比率(dar)的测定4.2 反相高效液相色谱法(rp-hplc)检测未偶联的小分子药物4.3 分子排阻高效液相色谱法(se-hplc)分析分子大小异质性4.4 非还原ce-sds法分析分子大小异质性4.5 活性效价5 影响adc制剂处方开发的生物物理因素6 配伍研究和临床注射7 制剂处方的决策参考文献第14章偶联工艺的开发和放大摘要1 adc工艺开发：为何、如何？2 熟悉工艺过程3 寻找理想的工艺参数：利用doe作为工具3.1 制订实验计划3.2 使用doe 进行参数筛选的例子4 工艺参数的验证5 规模放大到克级水平及纯化工艺的开发6 临床供应7 通向商业化进程的挑战致谢参考文献第15章纳米载体偶联抗体的方法摘要1 引言2 材料2.1 糖修饰组分2.2 胺或羧酸修饰组分2.3 巯基偶联组分3 方法3.1 通过高碘酸氧化的糖修饰3.2 通过碳二亚胺的氨基或羧基修饰3.3 通过巯基偶联4 注释致谢参考文献第16章紫外/可见分光光度法(uv/vis)测定药物抗体偶联比率(dar)摘要1 引言2 材料3 方法3.1 测定药物*大吸收λ(d)3.2 测定抗体和药物在280 nm和*大吸收λ(d)处的消光系数(ε)3.3 获取adc样品的吸收光谱3.4 计算adc的平均dar4 注意事项致谢参考文献第17章利用疏水作用色谱和反相高效液相色谱法测定药物抗体偶联比率(dar)和药物负荷分配摘要1 引言2 材料2.1 仪器设备2.2 hic2.3 rp-hplc3 方法3.1 hic3.2 rp-hplc4 注意事项参考文献第18章用lc-esi-ms测量药物抗体偶联比(dar)和药物分布摘要1 引言2 材料2.1 设备2.2 试剂3 方法3.1 样品制备3.2 lc-esi-ms分析3.3 dar和药物分布的计算4 注意事项致谢参考文献第19章成像毛细管等电聚焦测定电荷异质性和未偶联抗体水平摘要1 引言2 材料3 方法4 注意事项参考文献第20章用于测定抗体偶联药物(adc)生产中的可萃取物/可溶出物的基于风险的科学方法摘要1 引言2 基于风险评估的科学方法3 可萃取物和可溶出物研究运行方案4 结论致谢参考文献索引彩图